近日，瑞典皇家科学院宣布，将2026年诺贝尔化学奖授予科学家亨利·B·卡甘（Henri B.Kagan）和硖合宪三（Kenso Soai），以表彰他们发现不对称有机合成中的非线性效应和自催化现象。而在此之前，从2001年金属催化，到2018年酶催化，再到2021年有机催化，诺贝尔化学奖在这20年间也三次照亮“不对称催化”。这不仅是化学学科的荣誉，更直接改写了制药工业制造手性药物的方式。

为什么制药业离不开不对称催化？

上世纪60年代前后，震惊制药界的沙利度胺（“反应停”）事件是手性药物导致的用药安全事件。手性药物，是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。此药上市后，欧美至少15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药后的确改善了孕期反应。于是，“反应停”被大量生产、销售，每月的销量达到了1吨的水平。但随即而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”。1961年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。于是，该药被禁用。

“手性药物的构型不同，一般有左右旋，它们的药理活性、毒性和代谢过程也不尽相同，它可能左旋是有效的，右旋是无效的，而且可能不良反应都在这个右旋，所以要把这个右旋去掉。”一位制药领域的资深专家表示。

诸如沙利度胺的右旋体有中枢镇静作用，左旋体却具有强烈致畸作用；再比如公众常见的氧氟沙星和左氧氟沙星，一对消旋体中有左旋、右旋。但并不是所有的药物都是手性药物，据了解，目前临床上使用的数千种化学药物中约52%具有手性。

“原来最早的手性药物的制备都是先制备消旋体，然后这个消旋体有50%是右旋、50%左旋，把不要的这一半给它去掉。但去掉很难，成本特别高，技术要求也很高。”上述专家表示，“不对称催化反应是制备手性药物最经济、高效和绿色的方法，催化剂在其中扮演着重要角色。”

据了解，目前，在不对称催化的技术路线上，有前述三种制药工具，且均获诺奖。第一个是金属催化，其工业应用最广。但由于金属催化贵且重金属毒性大，不适合用于手性药物和食品添加剂的合成。

随后便是酶催化技术。2018年诺贝尔化学奖的颁奖词称：“通过定向进化的酶被用来制造从生物燃料到药品的各种产品。”有研究认为：“酶是一类重要的生物催化剂，由于其高效和高选择性的巨大优势，在手性药物合成和工业生产中具有广泛的应用。”西他列汀、紫杉醇、阿托伐他汀等药物的合成都离不开酶催化。但酶也有局限：“酶的主要局限性是作用过于专一，选择性难以调节，稳定性差，价格昂贵，某些酶还需要辅酶或培养基。”

于是，第三条催化路线诞生了，便是有机催化，是被认为更绿色、更便宜的可能。2021年诺贝尔化学奖颁奖词称：“有机催化的用途包括了研究新药，使化学更环保，并使生产手性分子变得更容易。”有机催化剂“可以通过手性源方便合成”“对水和空气相对稳定”“不存在重金属污染的后顾之忧”。

但有专家认为，挑战同样明显，“目前有机催化剂存在的主要问题是催化活性低，催化剂用量大。同时，立体选择性在许多情况下也只是差强人意，真正能够用于工业生产的有机小分子催化剂迄今尚未见报道。”

“不对称催化虽因诺奖成果受到关注，但并非获得手性药物的唯一技术路线。其现实价值之一，可能在于降低左右旋分离或合成成本，提升工业化效率。不过，相关产业应用可能并不广泛。”一位药企负责人表示。

从诺奖到药片，不对称催化对制药领域最深的影响，不是让化学家多了一个奖，而是让手性药物生产从“先造消旋体、再艰难拆分”转向“在形成手性的那一步就只造想要的那一半”。

正如上述资深专家所认为，“首先的目的是增强药效或者降低不良反应，达到增效减毒。而这个不对称的反应是实现合成的一种手段，它使综合成本更低，只是为了这个东西。”